Smještena u kasne 1950-e i rane 1960-e, 'Čudesna gospođa Maisel' je periodična humoristična i dramska serija. U početku je Miriam Midge Maisel, rođena Weissman (Rachel Brosnahan), relativno sretna domaćica s dvoje djece. Ali nakon što je njezin suprug Joel (Michael Zegen) ostavi zbog svoje tajnice, njezin život se naglo zaustavlja. I tada Midge otkriva da ima dar za stand-up komediju i pronalazi svog menadžera u Susie Myerson (Alex Borstein), zaposlenici bara u kojem Midge izvodi svoj prvi nastup.
'Čudesna gospođa Maisel' ljubavno je pismo židovskom iskustvu u New Yorku u vrijeme kada je Amerika još uvijek bila uzburkana nakon pobjede u Drugom svjetskom ratu. Predstava je smiješna, potresna i iskreno retrospektivna. Ovdje je sve što trebate znati o prve tri sezone serije 'Čudesna gospođa Maisel'. SPOILERS U NASLEDU.
U pilot epizodi, Midge i Joel žive sa svoje dvoje djece - Ethanom i Esther - u istoj zgradi na Manhattanu u Upper West Sideu kao i Midgeini roditelji, Rose (Marin Hinkle) i Abe Weissman (Tony Shalhoub). Joel radi za svog ujaka u Tri-Borough Plasticsu i želi postati stand-up komičar. Međutim, on nema talenta za to i kopira viceve istaknutijih stripova poput Boba Newharta tijekom svojih tjednih rutina u Gaslight Caféu. Nakon što je shvatio da njegova komičarska karijera ne vodi nikamo, obrušio se na Midge, koja mu je bila samo podrška. Nakon toga je ostavlja zbog svoje tajnice, Penny Pann.
Kada Rose i Abe okrive Midge za razdvajanje, ona odlazi u Gaslight i izvodi pijanu, sirovu i improviziranu izvedbu. Među njezinom ograničenom publikom je Susie, koja postaje njezina menadžerica. Midge se također sprijatelji s Lennyjem Bruceom (Luke Kirby), pravim stand-up komičarom koji se smatra jednim od velikana svih vremena. Oni se upoznaju nakon što je Midge uhićena jer je razotkrila grudi tijekom svoje rutine.

Ostatak sezone vrti se oko Midge i Susie koji pokušavaju steći uporište u vrlo natjecateljskom i mizoginističkom stand-up krajoliku New Yorka. Joelovi roditelji, Moishe (Kevin Pollak) i Shirley (Caroline Aaron), zajedno vode tvrtku Maisel i Roth Garment Company i suprotnost su Midgeinim rezerviranim i intelektualnim roditeljima. U finalu sezone, Joel, nakon što je prekinuo s Penny, spava s Midge. Ali njihova veza trpi još jedan prekid prije nego što se uopće ponovno pokrene kada Joel sazna za Midgein stand-up čin. Kako sezona završava, Midge traži umjetničko ime za sebe - gospođa Maisel.
Midge dobiva posao šminkerke u B. Altmanu u sezoni 1. U drugoj sezoni, nakon javne svađe koju je imala s Penny, prebacuje je na dužnost operatera centrale. Ona i Abe otkrivaju da se Rose preselila u Pariz, Francuska, a nisu primijetili. Slijede Rose do Grada svjetla i otkrivaju kako je uronjena u umjetnost i kulturu grada. Abe odluči ostati dok se Midge vrati u New York. Na kraju uvjeri Rose da se vrati s njim. Jednom u New Yorku, donosi određene promjene u njihove živote, uključujući dobivanje Rose za poziciju revizora umjetničkih predmeta na Sveučilištu Columbia, gdje je Abe stalni profesor matematike.
Kasnije u sezoni, i Maiselovi i Weissmani posjećuju Steiner’s Resort u gorju Catskill na svoj ljetni odmor. Dok je tamo boravio, Abe saznaje za Midgeinu stand-up karijeru. Ubrzo nakon toga, on i Rose saznaju da njihov sin Noah (Will Brill) radi za CIA-u. Midge se romantično povezuje s kirurgom, dr. Benjaminom Ettenbergom (Zachary Levi), kojeg upoznaje u odmaralištu. Benjamin ima mnogo pozitivniju reakciju na Midgeinu karijeru stand-up komičara i na kraju traži od Abea dopuštenje da oženi njegovu kćer.

U međuvremenu, Joel napušta posao u Tri-Borough Plasticsu u sezoni 1 i počinje pomagati svojim roditeljima u njihovom poslu u sezoni 2. Nakon što mu otac da 60.000 dolara i kaže mu da pronađe svoju svrhu, Joel odlučuje osnovati klub. Midgein grafikon karijere nastavlja rasti, unatoč pokušajima sabotaže od strane Sophie Lennon (Jane Lynch), iskusne komičarke koja nosi debelo odijelo tijekom svojih djela. U finalu sezone, Midge prihvaća ponudu da nastupi kao predgrupa na turnejama po SAD-u i Europi poznate afroameričke pjevačice Shy Baldwin, a da nije ni pomislila na svog budućeg zaručnika. Finale druge sezone završava tako što se Midge pojavljuje kod Joela, tražeći utjehu. Na kraju imaju seks.
Do početka treće sezone, Midge je prestala raditi u B. Altmanu i završila stvari s Benjaminom pismom. A Susie je postala Sophien menadžer. Abe je napustio posao u Columbiji i Bell Labsu. Prevazilazeći brojne prepreke, Susie dolazi do Sophie i dogovara je da glumi u brodvejskoj produkciji 'Miss Julie' iz 1888. Augusta Strindberga uz dobro poznatog glumca Gavina Hawka (Cary Elwes). Međutim, na večer premijere, Sophie sabotira produkciju vraćajući se svojoj stand-up osobnosti.
Rose odbija novac koji dobiva od obiteljskog povjerenja nakon što se posvađa s obitelji. To stavlja više financijskih ograničenja na nju i Abea, te se nevoljko useljavaju s Moisheom i Shirley, koji im brzo idu na živce. Joel se zbližava s Mei Lin (Stephanie Hsu), Amerikankom kineskog porijekla koja mu pomaže oko kluba. Ona mu čak pomaže da dobije licencu za alkohol za tvrtku.
Midge nastavlja napredovati kao stand-up zvijezda u usponu. Izvodi jedan uspješan nastup za drugim u Las Vegasu, Nevada, kao predgrupa Shy. Također otkriva da je Shy gay. Kad Joel dođe u posjet, napiju se. Sljedećeg jutra otkrivaju da su se ponovno vjenčali. Ovaj put odlučuju se razvesti što je prije moguće. Dok je Midge na Floridi, njezini roditelji dolaze k njoj, jer su se iscrpili s Maiselovim.

Abe nailazi na Ashera Friedmana (Jason Alexander), starog prijatelja i dramatičara koji je bio prisiljen otići u egzil iz New Yorka nakon što je optužen da je komunist. Abe piše članak u New York Timesu u obranu svog prijatelja, a kasnije je zamoljen da bude kazališni kritičar za The Village Voice.
Midge se vraća u New York nakon što Shy uzme pauzu od turneje. Ona spašava Joelov klub na večeri otvaranja tako što je spontano nastupila tijekom tehničkog problema. Također uvjerava Moishea da joj proda njezin i Joelov stan. Rose otkriva da ima dar za židovsko sklapanje provoda. Susie se suočava s vlastitim problemima s kockanjem i uvjerava Joela da nadgleda Midgeine financije. Kako joj majka umire, Susie mora otići prije Midgeinog nastupa u kazalištu Apollo, gdje bi Shy trebao nastaviti svoju turneju.
Po prvi put u svojoj karijeri, Midge počinje imati problema s anksioznošću. Shyin menadžer, Reggie (Sterling K. Brown), savjetuje joj da progovori o Shyju i turneji. Tijekom rutine, iako izvana ne spominje da je Shy gay, aludira na njegovu ženstvenu osobnost. To osvaja publiku, ali ona gubi svoje mjesto na Shyjevoj turneji. Sezona završava tako što Midge i Susie stoje na pisti dok Shyjev avion odlazi za Europu.